基因治疗又遇挫折，它还能“胜任”罕见病克星吗？
来源：科技日报
基因疗法可以通过对引起疾病的突变基因进行“纠正”，从而为遭受先天性遗传病困扰的患者带来治愈的希望。但近日，在美国一家生物技术公司开展的一项基因治疗临床试验中，2名参与试验的儿童不幸死亡。
历经数十年的迂回与曲折，基因疗法为人类重大疾病特别是众多遗传缺陷性疾病的治疗带来了新希望。然而基因疗法最近又遭遇挫折。
近日，美国一家生物技术公司(AudentesTherapeutics)发布信函称，参与公司“AT132”基因治疗的17名神经肌肉性罕见病儿童中，2名儿童在接受高剂量基因治疗后死亡。
这种基因疗法的关键研究始于2017年，旨在治疗的是一种由单个基因突变引起的致命性疾病——X染色体连锁肌小管性肌病。该疗法原本打算在今年提交申请，期望年底获得美国食品药品监督管理局批准，但是计划现在被搁置。
20年前也曾有儿童在接受基因治疗时死亡，当时的基因疗法与这次的基因疗法有哪些不同?经过几十年的发展，基因疗法有了哪些改善，还面临哪些问题?就此，科技日报记者采访了有关专家。
“缺啥补啥”，“纠正”突变的基因
在人体中，有个名叫“MTM1”的基因，它通过表达一个叫“肌管素”的蛋白，用于肌肉细胞的发育和维持。X染色体连锁肌小管性肌病正是由于“MTM1”基因突变导致的。
X染色体连锁肌小管性肌病主要影响骨骼肌，症状表现为肌无力和肌张力减退。肌肉病变会损害患者的坐、站和走等运动能力，甚至造成进食和呼吸困难，也可能导致眼肌麻痹、面部肌无力和肌反射消失。
目前，该疾病的主要治疗手段包括物理治疗以及使用呼吸机等支持设备。有研究表明，化学药物“吡啶斯的明”可能有利于改善临床症状，但还没开展正式的临床试验。总体而言，该疾病当前并无有效的治疗手段。
为此，科研人员开始探索采用基因疗法，“纠正”突变的基因。“基于‘缺啥补啥’的治疗逻辑，该基因疗法利用腺相关病毒(AAV)作为载体，将正常的‘MTM1’基因导入肌肉细胞用以产生正常功能的肌管素，从而修复受损肌肉细胞的功能。”中国科学院脑智卓越创新中心仇子龙研究员介绍说，这属于“治本”的治疗方法，理想状况下甚至可以实现“一次治疗，终生获益”。
这一“纠正”过程如何实现?“整个过程和‘打点滴’很像。”仇子龙指出，研究人员将装载着正常“MTM1”基因的腺相关病毒注射进患者的血液，通过血液循环将腺相关病毒载体送达肌肉细胞，并在其中产生具有正常功能的“肌管素蛋白”。
在这些儿童参与临床试验之前，该基因疗法进行过临床前研究，包括在体外培养的细胞和小鼠疾病模型中验证该疗法的安全性和有效性，这种疗法总体上是安全的。
但为了提高治疗效果，研发人员测试了更高的基因疗法剂量。“高剂量对于神经肌肉疾病特别重要，因为需要更多基因拷贝通过血液循环到达靶向组织。”华东理工大学生物工程学院程诚博士说，此次基因研究所用的剂量是基因治疗中的最高剂量：每千克体重300万亿个基因组拷贝。
“升级”后的传输载体更安全
近年来，基因疗法发展迅速。曾经同样按下“刹车键”的事件发生在1999年，美国一位名叫杰西·基辛格的18岁患者，在腺病毒为载体的基因治疗临床试验中不幸去世。
当时，研究人员将腺病毒作为载体，将基因插入病人的细胞来替换那些丢失或功能失调而导致疾病的部分。几天后，杰西因为严重免疫反应导致多器官衰竭死亡，这给最初对基因疗法持乐观态度的人浇了一盆冷水。
杰西·基辛格因基因治疗死亡的悲剧发生后，研究人员便缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒。
腺相关病毒是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。腺相关病毒基因疗法，以腺相关病毒作为载体，将治疗性基因输送到特定的组织和器官中，这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达，从而有效治疗单基因遗传病。
目前，腺相关病毒是较为主流的基因治疗载体平台，也有用腺病毒和慢病毒的基因疗法。仇子龙指出，相比于腺病毒，腺相关病毒载体具有安全性高、免疫原性低、疗效更长和便于改造等优势，新发现的AAV8、AAV9等腺相关病毒将基因转入细胞中的能力比腺病毒强10—100倍。而慢病毒则具有随机整合基因组的特性，存在破坏正常基因功能的潜在风险。
除了此次报道的单基因突变引发的罕见病，当前国内外基因疗法也有用于治疗帕金森病、阿尔兹海默症、癌症等其他复杂疾病。当前，约有42家公司、近100个药物研发项目使用腺相关病毒载体进行基因治疗。此次死亡事故中，研究人员用于基因治疗的载体便是AAV8。
过高剂量易产生毒副作用
对于基因疗法存在的不安全性，程诚认为，以此次“AT132”基因疗法的案例来说，儿童死亡的原因可能是接受了过高剂量的腺相关病毒静脉注射，由此产生了大量的对于腺相关病毒的抗体。病毒和抗体的结合可以进一步激活补体通路或先天免疫反应，从而引发强烈的毒副作用。
“另一种不安全性表现为正常基因的错位表达。”程诚以脊髓性肌萎缩症的基因疗法“Zolgensma”为例说，静脉注射会导致“Zolgensma”携带的正常基因在肝脏中过度积累，但这个基因在肝脏中并不发挥功能，由此引发了治疗后比较普遍的肝毒性，表现为转氨酶的升高。
早在数年前，基因治疗领域先驱、腺相关病毒研发者之一的美国科学家詹姆斯·威尔逊，曾对基因治疗中使用的高剂量载体表示过担忧。2018年2月，威尔逊团队发表论文称，高剂量腺相关病毒注射后，引发恒河猴和仔猪的严重毒性反应，其中一只恒河猴由于肝脏衰竭不得不接受安乐死。为此，威尔逊呼吁研究人员进行基因治疗时应仔细监测类似的毒性作用。
威尔逊的合作者、美国麻省理工学院医学院高光坪教授也曾表示过类似的看法，他在2019年接受采访时曾表达过担心：这个领域发展太快会让人们变得不那么谨慎，可能会让杰西·基辛格这种事情再次发生。
“科技进步都会经历挫折。”仇子龙表示，虽然这次高剂量基因治疗造成了患者的死亡，但也不能否认基因治疗的有效性。面对单基因罕见病缺少有效治疗手段的现实，基因治疗确实为许多患者和他们的家庭带来了希望。当前，基因治疗还有许多不足之处，这需要领域内的专家学者不断改进和完善，使其更加安全有效，而不应该因噎废食。
在推动基因治疗领域发展方面，仇子龙建议，需要不断改造从而获得新的、具有特殊组织亲和性的腺相关病毒类型，降低注射后人体的免疫反应，实现对正常基因的更精准递送，进一步降低毒副作用;同时，研发更优的基因调控元件，使递送到患者体内的正常基因可以“适时适地适量”地产生有功能的蛋白。
程诚也建议，可以进一步优化腺相关病毒的生产和纯化工艺，降低病毒中的杂质，提高纯度;选择更优的载体递送模式，例如针对神经系统的疾病，可以采用鞘内注射或脑室注射的载体递送模式。
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