新冠「后遗症」从何而来？很多可能都不是真的
来源：丁香园
目前，新冠疫情目前在一些国家仍然很严重，全球的确诊新增数还在创新高。当然，这也意味着新冠的幸存者越来越多。
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大家很关心的一个问题是：新冠到底有些什么样的后遗症?
目前，社交媒体上有很多关于新冠后遗症的报道，而且常常使用令人惊悚的标题，关键词基本就是‘恐怖’、‘多器官损伤’、‘长期伤害’——这些报道是否是对新冠‘后遗症’的正确解读呢?
事实上，很多所谓的‘后遗症’，其实可能只是‘治疗不彻底’。
部分媒体报道后遗症相关信息部分媒体报道后遗症相关信息
所谓‘后遗症’，其实是治疗不彻底
首先，我们必须先搞清楚：到底什么是‘后遗症’?
根据临床定义，后遗症指‘疾病愈后所遗留下的器官缺损或功能障碍等症状’。
新冠是病毒感染所导致的疾病，很多人没意识到的是，在新冠病毒感染后，其实可以分成两个时期：‘急性感染期’和‘慢性恢复期’。
在急性感染期，患者体内有大量病毒，同时可能出现发烧、咳嗽、肺炎等症状，当然也可能没有出现任何明显的症状(也就是所谓的无症状感染者)。
在慢性恢复期，患者体内病毒数量已经大大降低，病毒核酸检测已经转阴。
然而，由于病毒感染会给人体组织和器官带来伤害，清除病毒的免疫反应如果过激，也可能造成伤害，而这些伤害需要慢慢恢复。此时，患者的身体还没完全回到病毒感染之前的状态。
患者只有先后走完这两个时期，才能达到真正的治愈。
很多网站上都有疫情的统计数据，其中一个常见的数据是‘累计治愈’。
在中国，如果感染者达到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》上的出院标准，就可以出院，统计入治愈数。
截图：第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》出院标准截图：第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》出院标准
根据《诊疗方案》的出院标准，患者‘肺部CT急性渗出性病变明显改善’，这说明患者在出院时，只是渡过了‘急性感染期’，但肺部可能仍有炎症，并没有达到真正完全康复，还需要回到家里完成‘慢性恢复期’。
既然如此，新冠患者达到标准出院时，其中会有多少人的肺部仍有炎症?‘慢性恢复期’又需要多长呢?
有研究对出院的新冠肺炎患者进行了追踪调查。67例已经‘治愈’出院的患者，在出院后2~4周进行CT复查。
复查结果显示，只有不到三分之一的患者(20例，29.9%)肺炎病灶完全吸收，其余大部分患者(70%)肺部仍有残余病灶。
也就是说，大部分患者在出院之后，虽然一般生活不会受到影响，但是如果进行激烈运动，由于肺部还有炎症，可能还会存在呼吸不畅等不适症状。
严格来说，这并不是新冠的‘后遗症’，而是身体尚未完全恢复。要达到完全恢复，可能需要数月。
也许有人会问，我们为什么不让所有患者达到‘真正治愈’之后再出院呢?
在上述研究中，患者的出院时间平均为3周左右，如果要延长到数月，这意味着医院的负荷要增加好几倍。
流行病的特点是集中爆发。在疫情高发期，医疗资源往往已经出现挤兑，本来就缺医少床;即便疫情的风头已过，长时间将患者留在医院内恢复，既是浪费医疗资源，也是增加国家和个人的医疗开支——显然，这是非常不现实的。
新冠感染，并不只引起‘肺炎’
国际上将新冠病毒感染所致的疾病的正式名称为COVID-19。
随着对新冠的了解加深，学术界目前已经倾向于认为，COVID-19不仅仅是病毒感染，也不仅仅是肺炎，它至少可能也包括血管方面的疾病，涉及凝血功能紊乱的问题。
但在公众的印象和中文病名里，对新冠感染的认知主要就是‘肺炎’。
一份来自德国的尸检报告表明，在去世的新冠患者中，很多都会出现血栓的问题。
图D显示有深静脉血栓形成图D显示有深静脉血栓形成
这份报告中总共包含12份尸检病例，其中7例(58%)出现深静脉血栓(DVT)，4例出现肺栓塞，而且肺栓塞是导致患者死亡的直接原因。
虽然这些患者生前有冠心病(50%)和哮喘、慢阻肺(25%)等疾病，但在死亡前并没有静脉血栓的迹象。
另一份来自奥地利的研究纳入11个新冠尸检病例，也同样提到血栓相关的问题。
这些患者在死亡前都没有静脉血栓的任何临床证据，但尸检结果均显示有不同程度的中、小肺动脉血栓，其中8例与肺梗死相关，6例与支气管肺炎相关。而且在这11例尸检病例中，有10例都是随机选取，所以结果有一定的代表性。
其实，早在2月份时对武汉新冠患者的调查中就已经发现，D-二聚体浓度与死亡风险正相关。
该研究发现，在183名新冠感染者中，幸存者D-二聚体平均水平为0.61微克/毫升，非幸存者平均水平为2.12微克/毫升。血清中的D-二聚体与血栓形成有关，所有非幸存者的D-二聚体浓度都高于正常范围，说明他们都有极高的凝血风险。
非幸存新冠患者DIC风险分级非幸存新冠患者DIC风险分级
为什么新冠病毒感染会导致血栓形成?
目前，对这个问题的研究还在深入，尚无完整答案，也许与病毒感染后人体的免疫反应有关。
血小板的主要功能是凝血，但血小板其实也是免疫调节功能的重要参与者。
病毒入侵人体后，血小板可以被激活，血小板表面P-选择素表达增加。
P-选择素不只与血小板集聚有关，由于白细胞表面有P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)，可以与P-选择素互相结合，激活的血小板也因此可以将白细胞富集到病毒感染区域。
目前有研究表明，COVID-19患者中血小板P-选择素表达水平较高，因此血小板更容易被激活。也许是因为这个原因，新冠病毒感染者更容易出现血栓，血小板、脱落的血栓也可以随着血液循环流动，抵达病毒感染不到的组织。
这里需要指出的是，并不是只要出现血栓，就会导致严重的症状，甚至死亡。
但对于一些本来就有心血管疾病的人，血栓或者微血栓都会加剧病情，也许就会成为压倒患者的最后一根稻草。
如果血栓发生在肺部，流经肺部的血流量就会减少，血氧自然就会降低。即使患者使用呼吸机，氧气也难以充分进入血液循环。
如果血栓在大脑中形成，自然就会导致脑损伤;如果血栓发生在肢端或者皮肤附近，皮肤上就会出现紫红色淤肿。
在许多媒体的报道中，这些病症都被错误地列入了‘后遗症’。
如果我们只把COVID-19理解成‘肺炎’，对于血栓所导致的肺部以外的症状不了解，自然就会感到迷惑，甚至在肺部症状减少或消失之后，误以为余下的都是后遗症。
期待更好的新冠治疗方案
既然导致所谓‘后遗症’的原因是治疗不彻底，那么，有效的治疗方案便是解决这个问题的关键。
遗憾的是，面对这样一个未知的新发疾病，尽管目前全球新冠感染确诊人数早已突破千万，特效药还是没有出现。
曾经被人民曾经寄予厚望的瑞德西韦，虽然通过了临床试验，在美国等国家获批，但其抑制病毒复制的效果也非常有限。
对于前面提到的血栓问题，常规的抗栓药物效果也非常有限。前文的11个奥地利尸检案例中，有10例患者已经使用过了防止血栓形成的药物，但最后还是出现了血栓。
抗病毒药物活性不高，防止血栓的药物也不给力。基于非典的治疗经验，中国在新冠治疗方案中纳入糖皮质激素的使用，将希望寄托在控制过激免疫反应上。
但同样是基于非典的治疗经验，我们对于糖皮质激素的使用是非常谨慎的，因为大剂量使用会带来骨坏死等真正的后遗症。
在现有的诊疗方案中，糖皮质激素只是在重症患者中使用，而且考虑使用中小剂量(≤0.5-1mg/kg/d甲泼尼龙或同等剂量)和短程使用(≤7日)。
7月17日，英国牛津大学关于地塞米松治疗COVID-19的临床试验结果发表于NEJM杂志。
试验结果显示，这种糖皮质激素的治疗可以降低一些患者的死亡风险，使用有创机械通气的患者，死亡风险降低36%;无创补氧的患者，风险下降18%。同时该试验也证明，对于无需吸氧治疗的患者，地塞米松并不能带来任何治疗效果。
这个结果虽然是一个好消息，但并不是一个天大的好消息，地塞米松也不可能是特效药——为什么这么说?
首先，糖皮质激素早已经在中国使用了，但是在疫情的中心武汉，死亡率还是很高;其次，牛津大学的这个临床试验，总共入组了6000多名患者才完成，需要那么大的样本量才能看到统计学上的显著性，也正好说明其疗效的有限性。
糖皮质激素是抑制过激免疫的药物，这是一个正确的治疗方向，但可能因为它的特异性不够好，导致疗效不够理想。如果用得太早，反而可能影响机体对病毒的清除。
中国科大魏海明团队研究发现，COVID-19患者中的GM-CSF阳性T细胞和炎症性CD14+CD16+单核细胞是导致肺损伤的病因，后者表达大量的IL-6，也能与血小板结合。
托珠单抗是IL-6的阻断剂，已经用于控制CAR-T治疗中出现的细胞因子风暴。基于这个思路，魏海明团队和安徽省立医院的徐晓玲团队合作，开展了托珠单抗对COVID-19重症患者进行治疗的临床研究。
这个早期的临床试验有21个患者，其中17例为重症，4例为危重症，在治疗前均有两肺弥漫性病变。
在托珠单抗治疗一天之内，所有患者体温都降至正常，氧合指数均有明显改善，所有17个患者，包括使用呼吸机的危重患者在治疗后都出院了，平均住院时间为15天。
魏海明教授表示，‘托珠单抗治疗的较佳时间是症状向双肺病变转变的关键时期，这也是炎症风暴的高峰期。早期无需过度治疗，但对于高龄、晚期患者，也很难救治。’
目前全球大约有六十多个此类抗体的临床研究正在进行，目前尚未有正式的3期临床结果报道。但是，不同的病人群体选择，治疗结果可能会有不同。
徐晓玲教授也是安徽省新冠肺炎医疗救治组组长，对托珠单抗救治的患者进行随访后，徐晓玲教授认为患者肺部CT显示出吸收良好，目前未见其他异常。这表明，如果能得到合理有效的治疗，‘后遗症’就不是问题。
针对GM-CSF，目前也有GM-CSF受体的抗体在进行临床试验。同样在早期的临床试验中显示出了良好效果。
参加该临床试验的是没有接受机械通气治疗的患者，对照组26人，使用GM-CSF阻断抗体治疗的有13人。在治疗28天后，对照组死亡率为27%，治疗组无一死亡，但有一人曾接受了机械通气治疗。
华中科技大学同济医学院的周剑峰教授，曾负责一个使用芦可替尼治疗重症新冠患者的临床试验。
两组患者出现不良事件的情况，可以看到治疗组比对照组出现严重不良事件更少两组患者出现不良事件的情况，可以看到治疗组比对照组出现严重不良事件更少
芦可替尼是JAK激酶抑制剂，同样可以阻断细胞因子风暴。这个临床试验虽然入组人数比较少，只有41人，却也显示出鼓舞人心的结果：对照组死亡率为14.3%，芦可替尼治疗组出现零死亡。
在所有发表的临床试验结果中，这是第一个对照组有死亡，而治疗组‘零死亡’的试验。
细胞因子、受体、JAK与JAK抑制剂。芦可替尼作为JAK1和JAK2抑制剂，可以终止很多细胞因子的信号传导细胞因子、受体、JAK与JAK抑制剂。芦可替尼作为JAK1和JAK2抑制剂，可以终止很多细胞因子的信号传导
目前，国外正在进行大规模的芦可替尼III期临床试验，试验结果应该在近期公布。
如果大规模临床试验能够确认这些免疫抑制治疗新方案的疗效，说明新冠将会得到更好的治疗，不但死亡率可以大大降低，‘后遗症’的问题，也许也就不是问题了。
还需要指出的是，大约有50%的人在感染新冠病毒后属于‘无症状感染者’，目前暂无任何证据表明无症状者会出现什么后遗症。
综合来看，目前许多被认为是新冠‘后遗症’的表现，其实可能只是由于新发疾病认知不全、没有特效治疗方案，受到客观限制导致‘治疗不彻底’;或者是新冠病毒感染机体带来的病理改变，而非真正意义上的‘后遗症’。
正确了解一个病症，是正确治疗的关键。如果只是凭感觉‘盲人摸象’，抓到什么是什么，只会带来恐慌，不能实际解决问题。我们期待更好的新冠治疗方案。
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