又现反转？今日《细胞》再议阿尔茨海默病重要病理蛋白的作用
来源：学术经纬
100多年前，当阿洛伊斯·阿尔茨海默医生首次描述大脑中的病变时，他不会想到，直到现在，对于这种以他姓氏命名的疾病，人们还没有搞清楚发病的来龙去脉。
阿洛伊斯·阿尔茨海默医生(图片来源：Publicdomain)阿洛伊斯·阿尔茨海默医生(图片来源：Publicdomain)
问题集中在一种叫做“淀粉样蛋白沉积”的病理现象上。在阿尔茨海默医生的病例描述中，一名年轻的痴呆症患者大脑里就出现了淀粉样蛋白的沉积。之后，人们也将其归于阿尔茨海默病的典型病理变化之一。然而关于这种病变造成的具体影响，却一直众说纷纭。
起初，人们认为淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的原因，诸多科学研究也投入到了如何清除这些病变，逆转病情上。然而，十多年来，多个临床试验均以失败告终，这也让人们对淀粉样蛋白的具体功能产生了怀疑。有一些科学家也提出，它可能只是阿尔茨海默病的一种病理表现，对发病并没有直接的影响。相应的，人们把注意力往炎症方向转移，并提出了病毒感染，或是细菌感染的种种假设。
且不论这些假设是否准确。今日在线发表在《细胞》杂志上的一篇论文，指出我们或许不该就此无视淀粉样蛋白沉积，简单认为它只是疾病的产物。相反，它依旧可能促进阿尔茨海默病的发病。
研究有助于我们重新认识淀粉样蛋白沉积的作用(图片来源：NIHImageGalleryfromBethesda，Maryland，USA/Publicdomain)研究有助于我们重新认识淀粉样蛋白沉积的作用(图片来源：NIHImageGalleryfromBethesda，Maryland，USA/Publicdomain)
在本研究中，研究人员们使用阿尔茨海默病的小鼠模型，在病变的淀粉样蛋白沉积附近，提取了直径为100微米的周边组织，用作转录组的分析。有意思的是，他们观察到了这些组织里的一些基因的共同表达网络的变化。这些变化主要出现于两种大脑的支持细胞——星形胶质细胞和小胶质细胞里。当没有淀粉样蛋白沉积时，就不会出现这种多基因的变化。
除此之外，科学家们还观察到了另一张基因的共同表达网络，它主要出现于少突胶质细胞中。当淀粉样蛋白沉积不严重时，这张网络会被激活。而当淀粉样蛋白沉积很严重时，这些变化反而会消失。
受淀粉样蛋白诱导激活的这些基因，主要参与了补体系统、氧化应激、溶酶体功能、以及炎症代谢等生理过程。利用原位测序技术，科学家们在小鼠和人类的大脑切片中，在细胞水平验证了这些观察。
研究图示研究图示
这些结果清楚地表明，淀粉样蛋白沉积并非简单的“发病结果”，而是会引起一系列基因变化，这可能会参与到神经退行性疾病的发病进程之中。“淀粉样蛋白沉积可能触发，或者驱动了疾病。在大脑中的沉积，可能会启动复杂的多细胞神经退行进程。”本研究的通讯作者之一BartDeStrooper教授说道。
作者们指出，我们应进一步研究淀粉样蛋白沉积对阿尔茨海默病的影响。我们不仅要回答清除这些沉积，“是否”有助于逆转细胞病变进程的问题。我们也需要回答“何时”进行清除才能有效逆转病情的问题。此外，我们还要研究目前针对淀粉样蛋白沉积的抗体，是否能真正逆转相应的基因共同表达网络。这也许能够解释，为何过去的临床试验大多以失败告终——要知道，不同的抗体，产生的效果可能截然不同。
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然而，KausikSi教授认为，对淀粉样蛋白的主流认识可能存在误解。,利用冷冻电镜(cryo-EM)技术，研究人员解开了内源性Orb2的结构，分辨率达到2.6埃。,而这一点与致病淀粉样蛋白的疏水性核心存在明显差别。
2024-03-22 08:28