全球首次！新冠疫苗动物实验展现良好免疫效果
编译丨杨心舟
从新冠疫情发生以来，首次有论文显示，新冠疫苗能够在动物中起到保护作用。昨日，《科学》发表了由中国医学科学院、浙江省疾控中心、科兴控股生物技术有限公司等多家单位合作完成的论文，该论文展示了PiCoVacc(纯化灭活新冠病毒疫苗)在猕猴中的良好抗病毒能力，注射了该疫苗的猕猴能够对后续的新冠病毒感染产生抵抗作用，不仅不会产生新冠肺炎症状，而且咽部、肺部也检测不到新冠病毒。相关研究曾于4月19日发表在预印本网站bioRxiv上，疫苗已经在4月16日进入人体临床试验。
纯化灭活疫苗是一种比较传统的疫苗生产方式，针对流感病毒和脊髓灰质炎病毒的疫苗就是以这种方式生产的。从疫情暴发以来人们都期待能够新冠病毒疫苗能尽快上市，但疫苗生产从来不是一容易的事情。像HIV和丙型肝炎病毒，由于病毒容易突变，疫苗研发一直进展缓慢。从这一点来说，开发新冠病毒疫苗要相对简单，至少从目前的结果来看，新冠病毒并没有特别棘手的靶标，而且突变相对缓慢，这意味着免疫系统能够对其起到很好的防御作用。
在新研究中，为了获取更适合接种的疫苗，研究从11名病人的支气管肺泡灌洗液中获取了新冠病毒样本，用于测试临床前抗体中和效果以及疫苗测试模型。其中病人分别来自中国(5人)、意大利(3人)、瑞士(1人)、英国(1人)和西班牙(1人)。
这11份样本病毒分散在新冠病毒进化树上，在后续选择中，研究选取了CN2株进行疫苗研发。在病毒生产中，仍然采取的是细胞扩增病毒的方法，利用非洲绿猴肾细胞(Vero)细胞作为病毒生产工具，通过多代培养将CN2从P1不断扩增到P10。
图示展示了11个病毒株的来源，和病毒灭活纯化的过程图示展示了11个病毒株的来源，和病毒灭活纯化的过程
在遗传稳定性的评估中，与P1代的病毒株相比，P5代和P10代的病毒株一共只出现了两个氨基酸替换(前者有一个丙氨酸→天冬氨酸的变化，后者有一个苏氨酸→异亮氨酸的变化)，这两个氨基酸替换位点，并没有出现在关键的刺突蛋白编码区，因此研究获得的多代CN2病毒株有着非常高的遗传稳定性，这在疫苗生产过程中非常关键。
疫苗效果如何?
在确认病毒株稳定之后，研究通过灭活和纯化步骤获得了实验用的病毒疫苗。小鼠测试中，注射了不同梯度浓度疫苗的小鼠都未产生炎症反应和不良副作用，大约注射疫苗后的6周，小鼠体内用于攻击新冠病毒刺突蛋白和RBD区域的IgG抗体量已经非常高，血清抗体浓度分别>200μg/ml和>100μg/ml。研究特别指出，注射了疫苗的小鼠所产生的抗体滴度大约要比新冠康复患者血清中抗体滴度高十倍。
在其他10株病毒的验证中，注射了由CN2病毒株生产的疫苗后，小鼠能迅速在一周内产生中和CN1的抗体，并且中和抗体量会在2周内飞速增长，而对照组则不会有特殊的抗体反应。而后续的测试显示，新疫苗对其他9株独立的新冠病毒同样能产生中和活性。
这次研究最有希望的结果则产生在了非人灵长类动物实验中，一共有8只猕猴参与了疫苗测试实验。分别注射了高、低剂量疫苗的猕猴，在3周后都接受了新冠病毒的感染。感染的方式非常直接，利用管子将新冠病毒导入猕猴的支气管/肺部。即使是这种感染方式，8只猕猴都没有出现新冠肺炎特征性的感染表现。
注射了高剂量疫苗的猕猴免疫反应要更强，在重新感染病毒之后，大约只需7天，在咽部和肺部就完全检测不到任何病毒了。注射低剂量疫苗的猕猴中，有一些产生了病毒反应，但最终也控制住了感染过程。与此同时，对照组的猕猴，则产生了严重的肺炎。这说明疫苗确实起到了保护性的作用。
科学界的看法
当然目前科学界对此疫苗实验结果仍然有着不同的声音，西奈山伊坎医学院的病毒学家FlorianKrammer对此结果表示很乐观，他曾对许多新冠病毒疫苗做过数据研究报告，“这是一种比较传统的生产方法，但没准它确实有用。最关键的是，这种疫苗生产方法在许多中低收入国家也能实现。”
但是，也在猴子中研发新冠病毒疫苗的匹茨堡大学教授DouglasReed有着不同的看法，他认为现在实验动物数量还太少，不足以形成显著性结果。并且后来感染猕猴用的其他10株病毒，也是用细胞扩增获得的，这些病毒株可能并不能完全反映感染人时的状态。
另一种担忧是，猕猴在感染了新冠病毒之后并不会产生和人一样的严重症状，因此疫苗究竟能在人中起到多少作用还并不清楚。而新研究用于描述猕猴感染新冠病毒后的反应也是“类似新冠肺炎症状”。
目前，科兴公司已经于4月16日开始开展人体临床试验，参与实验的一共有144名志愿者。这些志愿者也会被分为高剂量、低剂量和安慰剂三组，尽管在I期临床试验中一般是不设置安慰剂组的(安慰剂组一般用于测试效率，而I期试验一般是测试安全性)。的负责人认为在I期就设置安慰剂组能更好地判断该疫苗的危险副作用。
科兴计划在五月中旬开展临床II期试验，大约会招募1000名志愿者参与，并且在6月底能公布首批结果。如果，结果顺利科兴将紧接着开展III期试验，并尽快向高危地区投放这批疫苗。
根据世界卫生组织的数据，截至4月23号，还有其他6种新冠疫苗进入了人体临床试验，还有77种疫苗正在研发阶段。这些仍处于研发状态的疫苗中，大多数都采用的是更现代化的基因工程制备方法，只有4种采用的是传统的灭活疫苗技术。当然，无论是哪种生产方式，只要能生产出真正有效的抗病毒疫苗，那么都将成为抗击新冠肺炎疫情的里程碑。
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