细胞因子风暴——新冠肺炎的“夺命帮凶”
来源：赛先生
制图：赛先生(数据来源：Worldometer)
撰文|秦芳菲
责编|李珊珊
新冠肺炎有时候是一种奇怪而悲惨的模式：病人在生病的第一个星期有些挣扎，甚至可能开始感觉有所好转。但是突然就急剧恶化，血管破裂，血液凝固，血压骤降，器官衰竭，死亡。
华盛顿大学助理教授帕万·巴特拉朱(PavanBhatraju)博士在西雅图港景医疗中心的重症监护室工作，巴特拉朱和其他人最近的一项研究发现，病人的肺似乎恶化得很快。这种情况通常发生在发病后7天，且也可能发生在年轻、健康的新冠肺炎患者身上。而根据WHO与中国对COVID-19的联合报道，约20%的新冠肺炎病人为重症病人，其他则症状轻微，甚至是无症状感染。
风暴的诱因
相继有各国医生和科学家们进一步研究发现，这种情况的发生，可能是因为免疫系统反应过强，也就是发生了所谓的“细胞因子风暴”，带来的致命损伤。4月10日，《KnowableMagazine》讲述了这种神秘的细胞因子风暴在新冠病人体内的相关情况。
通常情况下，免疫系统可以产生相应的免疫反应，帮助机体来应对外界异己成分或者变异的自体成分，并通过分泌细胞因子，帮助人体战胜病原体攻击。但当免疫系统的应对过于强烈，超出了控制范围，分泌的细胞因子过多，免疫系统就会变得无法自控。免疫细胞可能向未被感染的部分蔓延，开始损伤正常组织，吞噬掉血红细胞、白细胞，损伤脏器。免疫反应发生后，血管壁通透性增加，血管壁上空隙变大，免疫细胞进入组织，肺部充满胸腔积液，血压下降，全身血液凝固，进一步阻止血液流动，病人休克，器官永久性衰竭而亡。阿拉巴马大学伯明翰分校的儿科风湿和免疫专家RandyCron博士说，大部分的细胞因子风暴病人会发热，大约一半则有非常严重的神经系统症状，如头痛、痉挛，甚至昏迷，他们比意料中的更为严重。
能够诱发免疫风暴的细胞因子主要包括三种：肿瘤坏死因子(TNF-α等)，白细胞介素(IL-1、IL-6等)，干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)，目前对产生免疫风暴的新冠病人进行分析发现了很多白细胞介素类细胞因子升高的指标。能够诱发免疫风暴的细胞因子主要包括三种：肿瘤坏死因子(TNF-α等)，白细胞介素(IL-1、IL-6等)，干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)，目前对产生免疫风暴的新冠病人进行分析发现了很多白细胞介素类细胞因子升高的指标。
从最早报道的29例武汉病人中，就发现重症病人有明显升高的细胞因子受体IL-2R和细胞因子IL-6;随后的广东省的医生分析的11例病人中发现，IL-6是细胞因子风暴类似症状的早期指标。再后来武汉的团队对150病人分析，也发现了死亡病人的细胞因子风暴的相关分子指标，包括IL06、CRP、铁蛋白(ferritin)，比痊愈患者明显升高。随后，在合肥市、美国都有相继的报道。
与其他类型的细胞因子风暴相比，COVID-19引发的细胞因子风暴有一定的独特性，它引起的血块凝固速率明显更快，铁蛋白的升高水平倒没有那么高，且它可以更早更猛烈地攻击肺部组织。根据一些研究，1918年的西班牙大流感，2003年的SARS，甚至H1N1猪流感也有4/5的重症病人，都与细胞因子风暴相关。
风暴的指征
但是为什么不是所有人都有细胞因子风暴呢?
辛辛那提儿童医院中心的儿科风湿免疫专家GrantSchulert博士研究发现，PRF1基因可以使免疫细胞可以产生穿孔素蛋白，帮助免疫细胞在感染细胞上打孔，摧毁这些被感染的细胞。如果PRF1基因突变，穿孔过程减弱，NK细胞(一种免疫细胞)就不停地尝试，大量分泌细胞因子，于是形成了细胞因子风暴。Cron博士研究还发现，在他所治疗的5个病人中，LYST基因突变损伤了穿孔素蛋白活性，阻止了免疫细胞正确的免疫应答。Cron博士认为，也许就是这样相关的基因突变，导致了这些病人对细胞因子风暴的严重反应。
解决细胞因子风暴的问题，就要减弱免疫反应。甾体类抗炎药是首选药物，这类药物可以广泛减弱免疫反应，但是有效还是有害还有待考究。另外，就是特异性针对某个细胞因子的抗体类药物了，如：Anakinra(Kineret)(阿那白滞素)，是通过基因重组技术所产生的人IL-1受体拮抗剂;Emapalumab(Gamifant)，是干扰素γ(INFγ)的阻断抗体。目前中国的数据显示，一种IL-6受体拮抗剂(托珠单抗，tocilizumab)，可能对COVID-19有效。
目前，已经有一些细胞因子阻断剂，被批准用于COVID-19的临床研究，如托珠单抗在意大利和中国，tocilizumab和sarilumab(Kevzara)在丹麦，emapalumab和Anakinra在意大利。美国费城天普大学医院。Caricchio博士也开展了sarilumab的临床研究，不愿意暴露于安慰剂组的病人，医生也给予了托珠单抗，或其他抗细胞因子疗法，或是甾体类抗炎药。另外，4月11日美国医学快讯报道，甚至有医生开始用抗凝血药物进行治疗了，并称将要“豪赌一场”。
Cron说，越早能控制细胞因子风暴，结果会越好。
“如果是你的免疫系统想要摧毁你，那么你就应该采取相应措施了。”
要尽早采取措施，就需要我们能够尽早预测细胞因子风暴的发生。Schulert、Caricchio和Cron都建议，医生们一定要注意细胞因子风暴的发生，因COVID-19需要住院的病人，都建议检测血液中铁蛋白含量。
美国CDC在4月3日更新了建议，提到高CRP和铁蛋白水平可能与重症病人相关，不过，WHO目前还没有将细胞因子风暴的指征因子纳入章程。
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