《科学》子刊：发现PD-L1抑制剂抗癌的全新机制！
来源：奇点网
药物在体内究竟是怎么起作用的这个问题，坑着实不少。比如冷泉港实验室就曾经测试了10种研发中的靶向药，结果发现这10种药物全都不是作用在原本预期的靶点上。像阿司匹林、二甲双胍这样的“神药”，更是不断被发现还有新的作用靶点。
免疫治疗领域，类似的事情也不断发生。此前，希望之城国家医疗中心的科学家就发现，PD-L1抗体可以直接激活NK细胞上的PD-L1信号，增强其抗肿瘤活性。
近日，苏黎世罗氏创新中心的MaudMayoux和WeiXu等又发现，肿瘤中的树突状细胞(DC)可能是PD-L1抗体治疗的关键之一。PD-L1抗体与DC表面的PD-L1结合，让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7.1暴露了出来，使得DC能更好地激活T细胞，杀伤肿瘤。
临床数据也显示，PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者，在接受阿替利珠单抗治疗后，死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46%，中位总生存期延长了8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中，肿瘤里高丰度的DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。
这一研究发表在ScienceTranslationalMedicine上[1]。
肿瘤中PD-L1和B7.1共定位肿瘤中PD-L1和B7.1共定位
免疫检查点抑制剂的原理，看上去十分简单。肿瘤或肿瘤相关免疫细胞上有PD-L1，跟T细胞上的PD-1结合就会抑制T细胞，只要使用PD-L1或PD-1的抗体阻断这一过程，就能解救T细胞，恢复抗肿瘤免疫。
不过从临床疗效来看，PD-1/PD-L1抗体的作用机制好像没那么简单。不同患者间疗效差异巨大不说，肿瘤中的PD-L1水平也不能很好的预测患者的治疗效果，甚至一些肿瘤不表达PD-L1的患者，也能在PD-L1抗体的治疗中获益。
在2007年，哈佛大学的ManishJ。Butte等人曾发现，除了跟PD-1结合外，PD-L1还可以与B7.1分子结合[2]。这个B7.1是一种共刺激分子，表达于呈递抗原的树突状细胞表面，可以与T细胞上的CD28分子结合从而激活T细胞。
树突状细胞和T细胞间的相互作用树突状细胞和T细胞间的相互作用
肿瘤中的树突状细胞常处于功能缺陷状态[3]，会不会就是它表面的B7.1被PD-L1结合了，没法去刺激T细胞?特别是树突状细胞自己本就表达有PD-L1分子，可以跟自己身上的B7.1相互作用[4]。而PD-L1单抗，其实可能解救的是这些被PD-L1抑制的树突状细胞。
为了验证这一猜想，研究人员首先对肿瘤中的树突状细胞进行了研究。研究发现，肿瘤中和外周血里的DC，都高表达PD-L1分子，而B7.1分子只出现在肿瘤相关的DC表面。
数量上，肿瘤相关树突状细胞表面，无论是哪个树突状细胞亚群，PD-L1分子都远远多于B7.1分子。再加上PD-L1和B7.1的结合力本就比CD28强3倍，树突状细胞表面的B7.1几乎全会被PD-L1结合，不可能去结合CD28，激活T细胞。
体外试验也发现，树突状细胞和T细胞形成免疫突触时，树突状细胞上的B7.1几乎不能与T细胞上的CD28结合。而加入PD-L1抗体封闭PD-L1后，B7.1和CD28的相互作用大大增强。
PD-L1抗体增加了B7.1和CD28间的相互作用PD-L1抗体增加了B7.1和CD28间的相互作用
在T细胞和树突状细胞共存时，使用PD-1抗体封闭T细胞上的PD-1大约增强了32%。而在PD-1已经被封闭，排除了PD-1和PD-L1之间的相互作用后吗，再向其中加入PD-L1抗体，又进一步让CD28信号的增强幅度从32%升高到了52%。
此外，PD-L1还可以直接激活幼稚的树突状细胞，使其具有刺激T细胞增殖、增加CD8+T细胞杀伤能量的作用。
机制上PD-L1抗体跟树突状细胞有这么多的作用，临床上的疗效又跟树突状细胞又怎样的关系呢?
研究人员找来了两项阿替利珠单抗的临床试验，一项是用来治疗肾细胞癌的I期研究，另一项是用来治疗非小细胞肺癌的II期研究POPLAR。根据这些研究中患者在治疗前所留下的肿瘤样本，研究人员使用RNA测序确定了肿瘤中的DC丰度，并分析了DC丰度和治疗获益间的关系。
在肾癌研究中，DC丰度较高和较低的一半人，中位生存期分别为未达到和16.6个月。肿瘤DC丰度较高的人生存获益更为明显!死亡风险比DC丰度较低的人低了62%。
在非小细胞肺癌的试验中，接受阿替利珠单抗的参与者中，DC丰度较高的人相比DC丰度较低的人，死亡风险低了46%，总生存期大约长了8个月。而接受多烯紫杉醇治疗的对照组中，DC丰度高低的患者间，总生存期则没有显著差异。
肿瘤DC高丰度的人，接受PD-L1抗体治疗获益更多肿瘤DC高丰度的人，接受PD-L1抗体治疗获益更多
其中，PD-L1表达超过5%的患者里，高DC丰度和低DC丰度的患者治疗获益的差距更大。高DC丰度的患者接受阿替利珠单抗治疗后的死亡风险，比低DC丰度的患者低了75%!
这些临床数据再一次证明，可能树突状细胞表面的PD-L1分子才是PD-L1单抗治疗的主要靶点。而肿瘤中的DC丰度，可能也能成为预测PD-L1单抗治疗效果的一个良好指标。
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