离艾滋病被彻底治愈还有多远?
来源：科学大院
2020年3月10日，一项发表在著名医学期刊《柳叶刀・HIV》上的文章宣布，一位HIV携带者在停药30个月之后仍然维持健康状态，成为了世界上第二个被治愈的艾滋病患者，他也被称为“伦敦病人”。
“伦敦病人”——AdamCastillejo(图片来源：AndrewTestaforTheNewYorkTimes)“伦敦病人”——AdamCastillejo(图片来源：AndrewTestaforTheNewYorkTimes)
“一旦感染，终身吃药”，
HIV病毒为什么难消灭?
艾滋病堪称是20世纪人类公共卫生领域最大的梦魇，自从1981年美国疾病控制与预防中心通报全球首宗艾滋病毒感染案例起，已有将近4000万人死于这种疾病。
与冠状病毒和流感病毒的飞沫、接触甚至气溶胶传播途径相比，只能通过血液、母婴和性接触传播的HIV看上去并不像可以兴风作浪的样子，然而现状是，医学界与这个狡猾的病毒缠斗将近40年，堪堪打了个平手：现有医疗手段只能用药物将HIV感染者体内的病毒抑制在较低水平，维持携带者不发病和无传染性的状态。
目前，全球仍有近4000万HIV病毒携带者，即便在药物干预下他们与常人的预期寿命无异，但目前还没有方法完全清除患者体内的HIV病毒，即获得医学意义上的治愈仍然遥不可期。
艾滋病为什么难以治疗?我们需要先了解一下HIV病毒是如何攻击人体的。
任何病毒想要进入细胞从事破坏活动，都必须有能够与细胞表面分子结合的相应蛋白质。形象地说，就是拿着能打开细胞表面“锁”的“钥匙”，才能进入细胞。这也就解释了当人体被不同病毒感染时症状不同，比如感冒病毒感染呼吸道上皮细胞，多引起呼吸道症状，而狂犬病毒攻击神经细胞会引起脑部损伤等等。
HIV感染人体细胞是通过一个叫做CD4的糖蛋白分子。CD4分子大多出现在辅助性T(Th)细胞表面，而Th细胞是人体免疫系统中非常重要的一部分，它可以通过分泌细胞因子等等方式促进杀伤性T细胞和B细胞的激活，指导免疫系统清除病原体。
HIV感染人体之初，免疫系统也是可以进行抵抗的。然而HIV的阴险之处就在于，被它感染的Th细胞会被杀伤性T细胞清除掉，反过来削弱了免疫反应，这样的恶性循环使得免疫系统不仅不能将HIV清除出去，同时也无力抵御其他病原体的侵袭，最终感染者的免疫系统会被完全破坏，而艾滋病患者也多死于其他感染带来的并发症。
Th细胞表面CD4分子结构(图片来源：公有领域)Th细胞表面CD4分子结构(图片来源：公有领域)
除去攻击人类免疫系统这个阴险之处，HIV作为一种RNA病毒，还能够将自身的遗传物质转换成DNA插入人类的基因组。当人类用药物抑制病毒的合成，HIV就隐姓埋名躲藏在细胞的基因组里，一旦药物撤退，HIV就死灰复燃，重新合成病毒颗粒继续感染健康细胞。这也是虽然我们已经研发出抑制HIV的药物，但仍然是“一旦感染，终身吃药”的原因所在。
第一个被治愈的艾滋病患者是谁?
感染艾滋病难治愈，此前只有区区1例患者被完全治愈，他就是堪称奇迹的“柏林病人”。
第一例艾滋病是如何被治愈的?
治疗艾滋病的研究举步维艰，突破出现在研究者发现HIV感染细胞不仅需要CD4，还需要细胞表面另外一个分子作为辅助，多数时候是CCR5，少数时候是CXCR4或者其他分子，也就是说艾滋病毒想要侵入免疫系统，必须同时结合免疫细胞表面的CD4和CCR5。没有CD4分子的免疫系统并不存在，但CCR5并不是人体必需，有一些携带CCR5突变的人(免疫细胞表面没有CCR5分子)依然能正常生活。实际上，CCR5突变基因的携带者对于(R5型HIV引发的)艾滋病是先天免疫的，这种突变在全球人群中的概率大约仅为1%，但在欧洲一些地区却高达10%。
HIV-1型病毒通过CD4和CCR5进入免疫细胞的过程(图片来源：公共领域)HIV-1型病毒通过CD4和CCR5进入免疫细胞的过程(图片来源：公共领域)
研究者们猜想，假如把免疫系统改造成没有CCR5的版本，就可能让HIV病毒失去所依赖的“标靶”，从而达到让免疫重生并驱除HIV病毒的目的。不过，这种改造目前只可能通过骨髓移植实现，风险极大，而且是否真的有效也不得而知。基于上述原因，相关研究一直没有获得广泛影响，直到柏林病人——蒂莫西·布朗的出现。
蒂莫西·布朗早在1995年就感染了HIV，此后他一直服药接受治疗。然而，2006年，他又被诊断出患有急性骨髓性白血病，生命岌岌可危。血液学专家吉罗·胡特是蒂莫西·布朗的白血病主治医师，他本人并非艾滋病专家。当时，想拯救布朗的生命，就只能尽快进行骨髓移植。胡特医师在准备手术的过程中突发奇想，假如能找到携带CCR5突变基因的骨髓捐献者，就有希望在进行骨髓移植的同时改造病人的免疫系统，从而验证这种疗法的有效性。经过一番艰苦的寻觅，在80名骨髓配型成功的捐献者中，第61人被检测出带有CCR5突变基因。
柏林病人——蒂莫西·布朗(图片来源：Tumblr)柏林病人——蒂莫西·布朗(图片来源：Tumblr)
于是，柏林病人幸运地获得了一位携带突变CCR5的捐赠者的骨髓，供体的造血干细胞被移植到柏林病人体内之后。奇迹发生了，正如胡特医生期待的那样，来自供体骨髓的造血干细胞成功发育成一套不受HIV侵袭的免疫系统，将HIV病毒清除干净，并且让整合进柏林病人自身细胞的HIV基因永远沉睡不醒。
“伦敦病人”被治愈，
治愈方法和柏林病人相同
有了第一例治愈，医生们信心满满地想要重复这个奇迹，但是因为种种原因，奇迹再没出现过。至于其中的原因我们将在文章最后一个部分予以讨论。直到今年3月，伦敦病人进入停药后的第30个月，并且体内没有出现HIV反弹，医生们才终于可以宣布他成为了第二个艾滋病得到治愈的患者。
伦敦病人名叫AdamCastillejo，2003年在他23岁的时候被确诊感染HIV。药物治疗让他与健康人并无二致，直到2011年他又被确诊患有4期淋巴瘤。为了治疗淋巴瘤，他需要接受骨髓移植，幸运的是他找到了一个拥有CCR5突变的供体。2017年10月，在接受骨髓移植之后的第16个月，他自愿停止了艾滋病药物治疗。2019年3月，在停止药物治疗后的第17个月，他的医生宣布了他的HIV感染可能被治愈的消息。然后今年的3月，在停药30个月并且体内检测不到HIV活病毒的时候，Castillejo决定公开自己的身份，成为其他艾滋病患者的“希望使者”。
然而在治愈之后，并不是HIV的一切痕迹都被抹消掉了。和柏林病人一样，伦敦病人体内的一些细胞仍然含有藏在细胞核中的HIV基因片段，只不过这些休眠的基因如同化石一般，再也无法兴风作浪了。伦敦病人体内99%的免疫细胞都来自包含CCR5突变的骨髓捐献者，说明骨髓移植非常成功，新建立起来的免疫系统也是防止HIV复发的有力保障。
细胞膜表面CCR5受体蛋白，作者：ThomasSplettstoesser细胞膜表面CCR5受体蛋白，作者：ThomasSplettstoesser
已经有了两个治愈案列，
这种疗法能否大规模应用?
虽然已有两例成功案例，通过骨髓移植治疗艾滋病仍是一种未得到大规模验证的试验性疗法。
骨髓移植本身也是非常危险的操作，试验对象很容易因为癌症和感染等等原因最终无法幸存，在服用药物可以抑制HIV病毒、维持感染者正常生活的如今，冒险去做骨髓移植并不符合病人利益最大化的原则，因此试验对象只能是那些与柏林病人、伦敦病人一样感染HIV同时罹患终末期血液系统癌症的病人。
另外，由于CCR5天然突变在人群中极为罕见，对于上面提到的试验对象来说，找到配型合适的CCR5突变骨髓捐赠是非常困难的事，这也大大限制了此种试验性疗法的应用。
那么为什么不能对造血干细胞进行基因编辑从而获得CCR5突变呢?
虽然现如今基因编辑技术已经相当成熟，也出现在一些血液系统癌症的治疗方案例如CAR-T中，但是由于造血干细胞在体外几乎无法培养和增殖，很容易就失去干细胞特性而分化成其他类型的细胞，失去了移植的价值。因此对于造血干细胞的基因编辑仍然非常困难，用基因编辑来制造CCR5突变以治疗艾滋病目前为止难以实现。
基因编辑艺术插画(图片来源：Freepik.com)基因编辑艺术插画(图片来源：Freepik.com)
不过，科学技术的进展日新月异，最新的一些研究已经让我们看到克服困难的曙光。虽然从理论发现到临床应用仍然有很长的路要走，相信在不远的未来，艾滋病这个梦魇也会成为历史。
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