华南海鲜市场不是病毒来源地？基因组数据继续追踪
来源：科学大院
新型冠状病毒到底源自何处?这是许多科学家急于寻找的答案。只有找到源头才能彻底弄清楚新冠病毒的传播机制，以防后患。之前的流行病学调查认为，虽然有一部分病例与华南海鲜市场有关，但那里可能并不一定是病毒从野生动物到人类社会的“第一站”。最近这个推测得到了基因组数据的证实。
中国科学院西双版纳热带植物园、华南农业大学和北京脑科中心的科研人员从基因组数据中挖掘新冠病毒的源头和传播路径。研究者收集了4大洲12个国家的93个新型冠状病毒的基因组数据，分析表明，华南海鲜市场的新冠病毒是从其他地方输入的。
相关研究结果已提交到中国科学院科技论文预发布平台(戳“阅读原文”)，可供疾控防疫相关部门参考。
从单倍型看新冠病毒的发展轨迹
数据分析显示这93个病毒样本中包含58种单倍型。什么是单倍型?简单说就是决定同一性状的基因组合。病毒的特性由很多基因决定，单个基因不能发挥作用，需要一个组合。举个例子，一个公司有好多部门，比如市场部、研发部、人事部等，每一个部位职责不同，相互配合，每一个部门就好比一个个单倍型。公司部门成立的时间不同，权力的大小不同。同样单倍型形成的时间不同，传播的能力也不同。
新冠病毒就像是一个家族企业，从目前确定的58种单倍型中，我们可以发现其发展的轨迹。
新冠病毒不同单倍型的进化关系图谱新冠病毒不同单倍型的进化关系图谱
最开始的是单倍型是mv1，它可能来自中间宿主或者第一个被感染的人。就是这个mv1和蝙蝠体内的bat-RaTG13-CoV有着密切勾结。mv1衍生了H38，和它同一辈分的还有H13。H38和H13是病毒的第一代创始人，我们称之为爷爷辈单倍型。之后的H3成为病毒的第二代掌门人，我们称其为父辈。H3衍生出孙子辈H1，是为病毒的第三代掌门人。
爷爷辈的H13、H38，可能有两条进化路线(图片来源：参考文献1)爷爷辈的H13、H38，可能有两条进化路线(图片来源：参考文献1)
按照正常逻辑，爷爷辈的单倍型所在地就是病毒的祖籍。然而在武汉病毒样本中并没有发现爷爷辈单倍型(H13，H38)。H13仅在深圳的患者携带的病毒中发现。另一个H38在一名美国患者携带的病毒中发现。是不是说明深圳和美国就是新冠病毒的发源地?事情没有那么简单。这需要追踪患者的感染时间和活动轨迹。两位患者的旅行记录显示他们于2019年12月底到1月初在武汉活动期间感染。然而，在武汉地区的新冠病毒中却没有找到这2种单倍型。这是为何呢?
原因可能和采集病毒样品的时间有关。武汉的病毒样品采集时间是2019年12月24日和2020年1月5日。采集时间较晚，此时爷爷辈的单倍型很有可能被父辈、孙子辈的单倍型替换。当前，如果能在武汉找到更早期的病毒，对于寻找病毒来源有很多帮助。
我们再看父辈的单倍型H3，果然在武汉的患者携带的病毒中找到一例，但也不是来自华南海鲜市场。来自华南海鲜市场的病毒中的单倍型是孙子辈的单倍型H1以及它的衍生型(H2，H8-H12)。这表明华南海鲜市场并不是病毒的起源地，它的传染源来自于其他地方。由于华南海鲜市场人流量大，拥挤的市场促进了病毒的传播。
新冠病毒种群如何扩张?
前面说过病毒是一个公司，公司的发展可以从公司的各个部门中体现出来。比如，开始市场部10个人，随着公司扩展现在有1万个人。反过来看，公司的销售部从10个人发展到1万个人，毫无疑问是公司发展了。那么我们看病毒的基因组一样可以看出病毒的扩张趋势。根据基因组推算，新冠病毒发生了2次大规模扩张：
1)一次在2019年12月8日，由此推断病毒至少在12月初甚至11月下旬开始人传人了。这很好理解，如果病毒只在一个人身上，是不可能发生扩张的。病毒种群越大，说明感染的人越多
2)病毒第二次扩张是在2020年的1月6号。说明这个期间病毒感染的人数较多，可能和元旦假期的人流有关。
新冠病毒的传播趋势和扩散路径
如同公司一样，病毒“做大”之后也开始扩散，随着人群的流动，它们的足迹开始遍布全球。
新冠病毒的扩散(图片来源：参考文献1)新冠病毒的扩散(图片来源：参考文献1)
1、早期传播路径：
分为两条路线，分布是武汉-广东(深圳)，武汉-美国。
2、国内传播路径：
中国地区包括54个病毒样本，湖北(武汉)病毒样本中发现13个单倍型属于父辈H3和孙子辈H1。广东地区含有15个单倍型，只有H14，H15，H17是广东本地的二代，说明来源有多条。台湾地区的单倍型H3和H24有2个来源。重庆地区的3个单倍型(H1，H40，H45)也有两个来源地。浙江的单倍型(H1和H24)只有一个来源地——武汉。
3、国外传播路径：
中国之外的病毒总共含有31个单倍型，分别属于5个组，其中27个单倍型是本地特有的。
亚洲：12个病毒样本包含10个单倍型，其中7个单倍型和武汉相关，3个单倍型和广东相关。因此，亚洲5个国家分别是从武汉和广东(深圳)传入的。
大洋洲：5个病毒样本中含有6个单倍型，都和武汉相关。
欧洲：来自4个国家8个病毒样本中含有7个单倍型，其中比利时和德国和武汉相关，英国和武汉间接相关。法国的单倍型来自重庆、武汉和一个中间传播者。
美洲：传播途径比较复杂，存在多条路线，包括武汉-美国(H1，H19，H38);广东-美国(H19，H35，H42，H41，H58);越南-美国，澳大利亚-美国。
以上根据基因组判断的新冠病毒传播路径和我们之前根据大数据计算的病毒扩散趋势基本吻合。
新冠病毒在不同的扩散阶段其扩散趋势不同：在开始阶段，其传播量与 2019 年12月30日—2020 年 1月20日武汉输出人口密切相关，相关系数为 0.71。该相关系数以航空出行的人数为例，根据 2019 年12月30日—2020 年 1月20日从武汉天河国际机场国内航班出行人数和 2020 年 1月22日全国各城市新冠肺炎确诊病例数进行相关性分析得出;如果算上从武汉离开的所有交通方式，其相关系数会更高。全国各地城市(除武汉外)71% 的感染病例和从武汉输出的人口相关。2020 年 1月24日，这个相关系数降到 0.56，之后逐渐下降，全国各省、自治区、直辖市的人口与确诊数的关系逐渐增强，确诊病例与城市人口规模呈显著的正相关。与此同时，新冠病毒呈现本地扩散的趋势，以武汉为中心向湖北境内各个城市快速扩散。在病毒基因组中的本地特有的单倍型就是本地扩散导致的结果。
从武汉输出的人口和本地人口对于各个省份(湖北除外)确诊病例数的解释度(图片来源：参考文献3)从武汉输出的人口和本地人口对于各个省份(湖北除外)确诊病例数的解释度(图片来源：参考文献3)
基因组没有发生重组
目前基因组分析得到的一个好消息就是，新冠病毒的基因组还没有发生重组。简单讲，公司的部门没有重组，说明公司还是那个公司。如果基因组发生重组就会引起新的突变，那个时候对抗这种病毒更加困难。虽然没有重组，但是病毒还是发生了细微的变化：93个基因组之间有120核苷酸发生了突变。相当于公司部门没变，领导没变，下面具部门的员工发生的调整。这些调整虽然不会影响病毒的整体运转，但是病毒的细微作用会产生改变。具体产生了哪些变化，要结合结构生物学和临床表现进行对比分析。
总之一句话：根据基因组分析，新冠病毒的源头并不在华南海鲜市场，其源头究竟在哪?还需要相关研究者的继续追踪。
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